Mesoblast的啟示：中國干細(xì)胞企業(yè)能否迎風(fēng)而上？
2024年12月18日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）正式批準(zhǔn)了Mesoblast公司骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）產(chǎn)品Ryoncil（remestemcel-L-rknd），用于治療2個月及以上兒科患者的類固醇難治性急性移植物抗宿主病（SR-aGVHD）。這一消息鼓舞了整個干細(xì)胞行業(yè)的士氣，打破了干細(xì)胞不能成藥的謠言。
干細(xì)胞藥物是超脫于小分子藥物之外的一類新的藥物，產(chǎn)品復(fù)雜而且有多種活性，其成藥之路存在著諸多困難和不確定性。2013年，Mesoblast（2004年成立）從Osiris（1992年成立）手中接過remestemcel的接力棒，并孤注一擲將其推向上市，用了將近12年的時間。如果疊加Osiris在加拿大和新西蘭市場的努力，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞藥物拿到美國FDA的認(rèn)可，至少花費了20年的時間。
拓寬視野 沿著成功者的軌跡堅定不移
不同于現(xiàn)有藥物比較成熟的成藥性評價體系，MSCs由于其動態(tài)變化性、作用復(fù)雜性、體內(nèi)監(jiān)測難等特點導(dǎo)致其藥效可預(yù)測性低，作用機制不明確。因此，在MSCs的成藥性研究中，如何解決體外效價指標(biāo)與臨床療效相關(guān)性差、藥動學(xué)數(shù)據(jù)無法解釋藥效作用機制等問題，是橫亙在產(chǎn)品上市前的重要難題。
實際上，Mesoblast同樣在這方面屢次碰壁。Mesoblast前2次向FDA提交的臨床上市申請，都被FDA否決了。FDA在回復(fù)中反復(fù)提及效力測定和藥學(xué)的問題。盡管Mesoblast準(zhǔn)備了詳細(xì)且具有說服力的臨床試驗數(shù)據(jù)（這些研究主要有275研究、GVHD 001/002研究和280研究，涵蓋多個國家和地區(qū)的500多例患者），并且取得了非常不錯的臨床效果。
Mesoblast此前提出的干細(xì)胞作用機制（Mechanism of Action，MOA）是，干細(xì)胞通過下調(diào)促炎細(xì)胞因子、增加抗炎細(xì)胞因子，將自然產(chǎn)生的抗炎細(xì)胞招募到相關(guān)組織中，來對抗與多種疾病相關(guān)的炎癥過程。
MSC通過TNF-α介導(dǎo)活化NF-kB而發(fā)揮免疫抑制作用，并通過siRNA干擾技術(shù)驗證了降低或敲除TNFR1會降低MSC的淋巴細(xì)胞抑制能力，不同表達(dá)水平的TNFR1與細(xì)胞的淋巴細(xì)胞抑制能力成一定的相關(guān)性。因此，Mesoblast將TNFR1作為Remestemcel生物功能的放行指標(biāo)，并且在臨床試驗中觀察到了TNFR1表達(dá)水平與臨床治療效果的相關(guān)性。
干細(xì)胞修復(fù)損傷、調(diào)控免疫，是一個非常復(fù)雜的過程。如何在如此復(fù)雜的過程中找到標(biāo)志性物質(zhì)，提出合理的作用機制模型，并將其MOA與臨床結(jié)果形成充分必要條件，是中國干細(xì)胞藥企在提交NDA申請（New Drug Application）前必須解決的問題。
虛懷若谷 剖析研判尋找差距
FDA生物制品評估與研究中心（CBER）主任Peter Marks博士表示：“Ryoncil的批準(zhǔn)標(biāo)志著細(xì)胞療法在治療危及生命的疾病方面取得了歷史性進展，尤其是面對目前治療選擇有限的兒童患者。Ryoncil的獲批充分體現(xiàn)了FDA致力于支持開發(fā)安全有效，并能顯著改善患者生活質(zhì)量的創(chuàng)新療法。”
這反映了藥監(jiān)當(dāng)局對創(chuàng)新藥物的態(tài)度，解決未被滿足的臨床需求。我們或許應(yīng)該在臨床方案的制定上多花些心思，不跟風(fēng)、不盲從，選擇合適的臨床策略，有效挖掘潛在的臨床獲益或受益人群，最大程度爭取藥監(jiān)當(dāng)局的支持。
我國干細(xì)胞企業(yè)能否借著Mesoblast的東風(fēng)順勢而上，獲得國家藥品監(jiān)督管理局的認(rèn)可，則需要企業(yè)多問自己幾個問題，評估自己在工藝穩(wěn)定性、臨床研究與藥效學(xué)研究等方面的差異，計算我們還有多長的路要走？
首先，工藝穩(wěn)定性方面，是否找到合適的關(guān)鍵質(zhì)量屬性？能否實現(xiàn)干細(xì)胞產(chǎn)品的規(guī)模化生產(chǎn)？
其次，臨床研究方面，是否制定了合適的臨床策略，是否有合理的臨床設(shè)計方案，能否拿到強有力的臨床支持?jǐn)?shù)據(jù)？
再次，藥效研究方面，作用機制研究是否經(jīng)得起推敲？是否找到了合適的藥效學(xué)指標(biāo)，并能在臨床數(shù)據(jù)中得到證實？
創(chuàng)新引領(lǐng) 推動行業(yè)未來發(fā)展
作為干細(xì)胞制藥領(lǐng)域的杰出代表, 九芝堂美科(北京)細(xì)胞技術(shù)有限公司（以下簡稱九芝堂美科）在中國干細(xì)胞成藥道路上持之以恒，不斷探索，矢志不渝地走在科技創(chuàng)新與品質(zhì)卓越的最前沿。
九芝堂美科深知，工藝影響療效，影響臨床進度，甚至影響未來的商業(yè)模式。九芝堂美科在美國Stemedica公司的干細(xì)胞技術(shù)基礎(chǔ)上，不斷創(chuàng)新，突破自我，建立了自己的核心競爭力——特殊的低氧培養(yǎng)工藝及國際領(lǐng)先的規(guī)模化擴增能力，解決了制約行業(yè)發(fā)展的關(guān)鍵問題。目前，九芝堂美科具備從單一骨髓來源生產(chǎn)1000萬份成品的擴增能力（每份成品為5000萬個細(xì)胞）,積累了百余批干細(xì)胞產(chǎn)品的生產(chǎn)經(jīng)驗，實現(xiàn)了間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品優(yōu)異的批間一致性。
藥品質(zhì)量之于干細(xì)胞制藥企業(yè)，就如同基石之于大廈，是企業(yè)生存與發(fā)展的根本。九芝堂美科始終將細(xì)胞質(zhì)量視為企業(yè)的生命線，在堅實的工藝基礎(chǔ)上，建立了完善的質(zhì)量管理體系及標(biāo)準(zhǔn)化的質(zhì)控方案（鑒別、效力、質(zhì)量、純度和劑型等）。公司送檢了4個不同供者來源的人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞細(xì)胞庫、制劑、原液、高代次產(chǎn)品，共計16種樣品至中國食品藥品檢定研究院進行復(fù)核檢驗，檢測結(jié)果全部合格。這表明九芝堂美科的“人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞”產(chǎn)品在基本生物學(xué)屬性、微生物學(xué)安全性、生物學(xué)安全性、生物學(xué)有效性方面已達(dá)到國家要求的臨床應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)。
九芝堂美科充分發(fā)揮先鋒企業(yè)的引領(lǐng)作用，基于核心的干細(xì)胞新藥工藝開發(fā)能力、規(guī)模化生產(chǎn)能力與質(zhì)控檢測服務(wù)能力，搭建干細(xì)胞CQDMO（Contract Quality, Development and Manufacturing Organization，CQDMO）服務(wù)平臺，為產(chǎn)業(yè)相關(guān)企業(yè)和科研機構(gòu)提供CQDMO一站式全流程服務(wù)，包括干細(xì)胞建庫、工藝開發(fā)、方法學(xué)開發(fā)與確認(rèn)、注冊申報等，滿足干細(xì)胞相關(guān)企業(yè)從早期研發(fā)、研究者發(fā)起的臨床試驗（(Investigator Initiated Trials， IIT ），到新藥臨床試驗（Investigational New Drug，IND）、商業(yè)化生產(chǎn)的要求，更加高效地推進干細(xì)胞新藥的研發(fā)進展與上市進程。
“萬丈高樓平地起，一磚一瓦皆根基”，藥品生產(chǎn)不能投機取巧，更不能閉門造車。九芝堂美科希望借助其CQDMO服務(wù)平臺，不僅為干細(xì)胞企業(yè)提供滿足中美申報要求的GMP廠地、專業(yè)的人員團隊及完善的質(zhì)量管理體系，更基于自身經(jīng)驗提供專業(yè)的指導(dǎo)，如生產(chǎn)策略的制定、質(zhì)控方法學(xué)的開發(fā)與注冊申報資料的準(zhǔn)備等，與行業(yè)同仁攜手共進、合作共贏，共同推動我國干細(xì)胞行業(yè)的發(fā)展和進步。
