三優生物磁陣列全人源小鼠抗體發現平臺重磅發布
三優生物智能超萬億分子發現平臺再添新成員。在已有的全人抗體庫、共輕庫、單域庫、多肽庫、新型靶向蛋白庫等十萬億文庫的基礎上，三優生物隆重推出了磁陣列全人源小鼠免疫抗體發現平臺（MIT-humAb）。該平臺整合多種重輕鏈全人源小鼠，通過全人源小鼠免疫、陣列化噬菌體抗體庫構建、磁珠高通量篩選技術以及真核表達系統相結合的方法來制備全人抗體。針對任一靶點，該平臺可獲得數十至上百個高親和力的先導抗體分子，所獲抗體的親和力、序列特異性和類別豐富度等指標均處于領先水平。
一、平臺背景
抗體藥物研發中，抗體發現是關鍵的第一步。傳統小鼠免疫庫技術成熟，成本相對較低，能產生高親和力抗體，但小鼠抗體需人源化，延長了項目周期，且可能存在人源化失敗或者免疫原性的風險。為克服這些不足，全人源抗體轉基因小鼠應運而生。這類小鼠免疫球蛋白可變區基因被替換為人類基因，能直接產生全人源抗體，無需人源化改造，降低了免疫原性風險，并提供更高的人源抗體多樣性。隨著技術發展，全人源轉基因小鼠平臺日趨成熟，被廣泛應用于抗體藥物研發。為了快速獲得高親和人源抗體，三優生物隆重推出了磁陣列全人源小鼠免疫抗體發現平臺。該平臺利用全人源抗體小鼠免疫，可以一步產生高親和的人源單克隆抗體。
二、發展歷史
2016年，三優生物作為小鼠免疫庫商業化應用的先驅，首次提供磁陣列小鼠免疫抗體庫（Magnetic & Immunization & Tandem antibody library, MIT）構建篩選服務。截止2025年03月，構建2798個MIT免疫庫，累計庫容達到7.2千億，服務811個項目，共計獲得31200+個優質候選分子。時隔10年，隨著基因工程技術的發展與小鼠模型的持續優化，三優生物隆重推出磁陣列全人源小鼠抗體發現平臺，該平臺整合全人源抗體轉基因小鼠與三大萬億級抗體文庫（天然全人源庫、半合成庫、共輕鏈文庫）鼠庫雙驅，通過多維度抗體開發路徑，突破傳統抗體開發瓶頸，助力客戶開發first/best-in-class抗體藥物。
三、平臺特性
特性一：免疫效價高
全人源小鼠可以產生正常的免疫反應，免疫后進行效價檢測可以產生較高的效價。對非人源和全人源小鼠進行小鼠免疫，取四次免疫后的血清進行效價檢測，效價檢測結果如圖1所示，Mouse 1-2為非人源小鼠，Mouse 3-4為全人源小鼠，ELISA結果顯示，非人源小鼠和全人源小鼠四免的效價均可以達到36萬。與非人源小鼠相比，全人源小鼠可以產生正常的免疫反應，免疫效價與非人源小鼠相當。
▲ 圖1. 四免小鼠ELISA血清效價檢測
特性二：融合了多樣化的篩選技術，速度快
三優生物項目經驗豐富，可針對不同靶點類型制定個性化方案。首先在原材料制備與鑒定階段，重組His或Fc融合蛋白、mRNA、高表達腫瘤細胞、多肽、VLP等均可作為篩選原材料。小鼠免疫階段，共有三種全人源小鼠供選擇：Babl/c、CD1和SJL；采用多種抗原、多種佐劑、多種免疫方法，輔以多種方式的篩選策略，更易獲得多樣化抗體分子。其次在抗體庫海選及篩選階段，可采用固相海選、液相海選、固相液相交叉海選、細胞海選、蛋白細胞交叉海選、競爭海選等方式，確保每個靶點平均可獲得數十到上百個先導抗體分子。最后在真核表達驗證階段，可針對獲得的優選分子進行初步的成藥性分析，如：SDS-PAGE、SEC、LC-MS、ELISA、FACS和親和動力學等生化理化檢測驗證分子質量。
▲ 圖2. 三優全人源小鼠抗體發現系統解決方案
特性三：高通量篩選
三優生物將“噬菌體展示抗體庫技術”與“全人源小鼠免疫平臺”深度融合，構建了一個高度自動化、高通量且精準的一站式篩選平臺。經過多的持續優化，三優生物成功建立了全自動化的實驗體系，基于陣列化建庫與液相篩選相結合的一站式高通量自動化篩選技術，大幅縮短了篩選周期，顯著提升了篩選效率，僅僅21天就可以完成文庫篩選及真核表達初步驗證，還顯著提高了篩選通量和整體效率，為藥物研發提供了強有力的技術支持。
四、代表案例
1、抗原背景
Target A是一種免疫檢查點蛋白，于1994年首次在小鼠中發現，主要表達于活化的T細胞、B細胞和髓系細胞表面。該蛋白通過與配體結合，抑制T細胞的激活和增殖，防止免疫系統過度反應（避免自身免疫損傷）。腫瘤細胞通過高表達配體，與T細胞上的Target A結合，抑制免疫攻擊，形成“免疫抑制微環境”。
目前，已有多加公司研發針對Target A的抑制劑，用于包括黑色素瘤、非小細胞肺癌（NSCLC）、腎癌、頭頸癌、胃癌等腫瘤疾病的治療。
2、抗體發現技術路線
為了產生對Target A特異性識別的抗體，利用磁陣列全人源小鼠免疫抗體發現平臺，篩選出多組能夠與Target A特異性結合的候選抗體，具體的篩選流程見圖3。
▲ 圖3. 抗Target A抗體發現的篩選流程
3、抗體發現關鍵結果
為了驗證候選抗體的結合活性，采用ELISA對篩選后的抗體進行檢測，結果如圖4所示，A1-A8是篩選后的候選抗體，Bench marker為陽性對照，NC為陰性對照。A1-A8顯示出了與對照抗體Bench marker相當或更好的結合活性。通過三優全人源小鼠免疫庫篩選獲得的候選分子具有較好的結合活性。
▲ 圖4. 候選分子ELISA結合檢測
五、展望
三優生物磁陣列全人源小鼠抗體發現平臺將助力國內外藥企和醫療機構產生針對各種疾病靶點的高親和力、高特異性抗體，在腫瘤免疫治療、自身免疫疾病研究及感染性疾病防控等領域發揮日益重要的作用。同時，結合人工智能和高通量篩選技術，將能更快速地識別和優化候選抗體，從而顯著縮短藥物開發周期，為全球患者帶來更多治療選擇。
關于三優生物
三優生物是一家以“運用創新生物藥提高人類的生活品質”為愿景，以“讓天下沒有難做的創新生物藥”為使命的生物醫藥高新技術企業。公司總部位于中國上海，在美國、歐洲等地設有子公司，現有投產及布局的研發及GMP場地20000多平方米。
公司以智能超萬億分子庫為核心，打造了國際領先的創新生物藥臨床前智能化及一體化研發平臺，通過“新藥發現、臨床前研究、智能化藥物研發及前沿科學研究”等四個維度加速創新生物藥物的研發進程。
公司為合作伙伴提供“差異化CRO、整合型CDO、協同型CPO、特色CRS”于一體的“創新生物藥4C綜合業務”。公司已建立全球營銷網絡，已與全球1200多家藥企、生技公司等建立了良好的合作關系；已完成了1200多個新藥發現及開發服務項目；已完成了50多個合作研發項目，其中9個合作項目已完成臨床申報；公司開發了數千種品牌試劑。
公司已獲得國家高新技術、上海市專精特新、上海市小巨人和上海“張江之星”企業認定。
